Rischi specifici per età e sesso di miocardite e pericardite a seguito di vaccini a RNA messaggero Covid-19

Il documento originale è in lingua inglese e puoi scaricarlo qui: https://www.nature.com/articles/s41467-022-31401-5.pdf

La pubblicazione è recente ed è a d'opera di Nature Communications, un dossier, uno studio accurato che fa luce sulle segnalazioni di casi di miocardite e pericardite in seguito al ricevimento di vaccini mRNA Covid-19. Occorre una vera e propria presa di responsabilità.

di seguito l'Astratto

Sono stati segnalati casi di miocardite e pericardite in seguito al ricevimento di vaccini mRNA Covid-19. Poiché le campagne di vaccinazione devono ancora essere estese, abbiamo mirato a fornire una valutazione completa dell'associazione, per vaccino e per sesso ed età. Utilizzando i dati sulle dimissioni ospedaliere e sui vaccini a livello nazionale, abbiamo analizzato tutti i 1612 casi di miocardite e 1613 casi di pericardite verificatisi in Francia nel periodo dal 12 maggio 2021 al 31 ottobre 2021. Eseguiamo studi caso-controllo abbinati e troviamo maggiori rischi di miocardite e pericardite durante la prima settimana dopo la vaccinazione, e in particolare dopo la seconda dose, con odds ratio aggiustati di miocardite di 8,1 (IC 95%, 6,7-9,9) per il BNT162b2 e 30 (IC 95%, 21-9,9) 43) per il vaccino mRNA-1273. Le associazioni più grandi si osservano per la miocardite dopo la vaccinazione con mRNA-1273 in persone di età compresa tra 18 e 24 anni. Le stime dei casi in eccesso attribuibili alla vaccinazione rivelano anche un carico sostanziale di miocardite e pericardite in altri gruppi di età e sia nei maschi che nelle femmine.

introduzione

Il 19 luglio 2021 l'Agenzia Europea dei Medicinali ha consigliato di aggiungere miocardite e pericardite all'elenco degli effetti avversi di entrambi i vaccini a base di RNA messaggero (mRNA) (BNT162b2 [Pfizer–BioNTech] e mRNA-1273 [Moderna]) contro la malattia di coronavirus 2019 (Covid-19) 1 . Questa affermazione ha fatto seguito a segnalazioni di farmacovigilanza di un aumento del rischio di miocardite tra i riceventi di vaccini mRNA che hanno mostrato alcuni modelli comuni 2 , 3 . Diversi rapporti indicano che gli eventi avversi si verificano in genere entro una settimana dopo l'iniezione, principalmente dopo la seconda dose di vaccino, si raggruppano nei giovani maschi e determinano un decorso clinico lieve e una breve durata del ricovero ^{[4 , 5 , 6]}. Tuttavia, la predominanza di un rischio associato al vaccino nei maschi ^[7] e la sua portata per quanto riguarda la pericardite, come condizione specifica, rimane incerta ^{[8 , 9 , 10 , 11]}. Le stime dei rischi basate sulla popolazione per ciascuna condizione e per sesso, gruppi di età e per tipo di vaccino rimangono cruciali poiché le campagne di vaccinazione devono ancora essere estese soprattutto ai più giovani e con le dosi successive. La campagna di vaccinazione contro il Covid-19 è iniziata in Francia alla fine del 2020 con il lancio graduale dei due vaccini mRNA, BNT162b2 e mRNA-1273 insieme ai vaccini a base di vettori virali. Riservata inizialmente ai gruppi più anziani e vulnerabili, nonché agli operatori sanitari, la vaccinazione è stata aperta a tutta la popolazione di età superiore ai 18 anni a partire dal 12 maggio 2021, ea tutta la popolazione di età superiore ai 12 anni a partire dal 15 giugno 2021 Al 31 ottobre 2021 circa 50 milioni di persone (88% della popolazione ammissibile, cioè di età superiore ai 12 anni) in Francia avevano ricevuto un programma vaccinale completo ^[12]. Qui, abbiamo mirato a stimare l'età e le associazioni specifiche per sesso tra ciascun vaccino mRNA Covid-19 e il rischio di miocardite e pericardite, utilizzando i dati sulle dimissioni ospedaliere e sui vaccini a livello nazionale per la Francia.

Risultati

Caratteristiche della popolazione in studio

Tra il 12 maggio 2021 e il 31 ottobre 2021, su una popolazione di 32 milioni di persone di età compresa tra 12 e 50 anni, 21,2 milioni di prime (19,3 milioni di seconde) dosi del vaccino BNT162b2 e 2,86 milioni di prime (2,58 milioni di seconde) dosi di mRNA -1273 vaccini sono stati ricevuti (Tabella S1 ). Nello stesso periodo, in Francia sono stati registrati 1612 casi di miocardite (di cui 87 [5,4%] con diagnosi associata di pericardite) e 1613 casi di pericardite (37 [2,3%] con miocardite). Abbiamo abbinato quei casi rispettivamente a 16.120 e 16.130 soggetti di controllo. Le caratteristiche dei casi e i relativi controlli abbinati sono riportati nella Tabella 1. Sia per la miocardite che per la pericardite, le differenze chiave tra casi e controlli includevano una percentuale più alta tra i casi di una storia di miocardite o pericardite, di storia di infezione da #SARS-CoV-2 e la ricezione di un vaccino #mRNA #Covid-19. L'età media e la proporzione di donne erano inferiori tra i pazienti con miocardite rispetto a quelli con pericardite.

Tabella 1 Caratteristiche dei casi di studio e dei controlli.

• a Alla data indice (data di ricovero ospedaliero per miocardite per i pazienti del caso e data di selezione per i soggetti di controllo abbinati).
• b Il meno privato si riferisce al raggruppamento del 1° e 2° quintile e il più privato al raggruppamento dal 3d al 5° quintili dell'indice di privazione.
• c Definito come un ricovero con la rispettiva condizione negli ultimi 5 anni.
• d Un test RT-PCR o antigenico positivo per SARS-CoV-2 o ricovero in ospedale per COVID-19, entro 30 giorni prima della data dell'indice.

Stime di sottogruppi per sesso e classi di età

Il rischio di miocardite era sostanzialmente aumentato entro la prima settimana dopo la vaccinazione sia nei maschi che nelle femmine (Fig. 1 e Tabella S2 ). Gli odds ratio associati alla seconda dose del vaccino mRNA-1273 erano costantemente i più alti, con valori fino a 44 (IC 95%, 22–88) e 41 (IC 95%, 12–140), rispettivamente nei maschi e nelle femmine di età compresa tra 18 e 24 anni, ma rimanendo alto nelle fasce di età più anziane. Gli odds ratio per la seconda dose del vaccino BNT162b2 tendevano a diminuire con l'età, da 18 (IC 95%, 9–35) e 7,1 (IC 95%, 1,5–33), rispettivamente nei maschi e nelle femmine di età compresa tra 12 e 17 anni , fino a 3,0 (IC 95%, 1,5–5,9) e 1,9 (IC 95%, 0,39–9,3), rispettivamente nei maschi e nelle femmine di età compresa tra 40 e 51 anni.

Tabella 2 Associazione tra miocardite e pericardite ed esposizione a vaccini mRNA entro 1-7 giorni e 8-21 giorni.

1. a Odds-ratio (intervallo di confidenza al 95%) sono stati ottenuti da una regressione logistica condizionale invariabile, aggiustando per variabili corrispondenti (sesso, età e dipartimento di residenza).
2. b L'odds-ratio aggiustato (intervallo di confidenza al 95%) è stato ottenuto dalla regressione logistica condizionale multivariata, aggiustando per tutte le covariate e le variabili corrispondenti.
3. c Periodo di ricezione del vaccino relativo alla data indice.
4. d Definito come un ricovero con la rispettiva condizione negli ultimi 5 anni.
5. e Una RT-PCR positiva o un test antigenico per SARS-CoV-2 o un ricovero in ospedale per COVID-19, entro 30 giorni prima della data dell'indice.
6. f Meno deprivato si riferisce al raggruppamento del 1° e 2° quintile e più deprivato al raggruppamento del 3d al 5° quintili dell'indice di deprivazione.

Stime di sottogruppi per sesso e classi di età

Il rischio di miocardite era sostanzialmente aumentato entro la prima settimana dopo la vaccinazione sia nei maschi che nelle femmine (Fig.1 e Tabella >S2 ). Gli odds ratio associati alla seconda dose del vaccino mRNA-1273 erano costantemente i più alti, con valori fino a 44 (IC 95%, 22–88) e 41 (IC 95%, 12–140), rispettivamente nei maschi e nelle femmine di età compresa tra 18 e 24 anni, ma rimanendo alto nelle fasce di età più anziane. Gli odds ratio per la seconda dose del vaccino BNT162b2 tendevano a diminuire con l'età, da 18 (IC 95%, 9–35) e 7,1 (IC 95%, 1,5–33), rispettivamente nei maschi e nelle femmine di età compresa tra 12 e 17 anni , fino a 3,0 (IC 95%, 1,5–5,9) e 1,9 (IC 95%, 0,39–9,3), rispettivamente nei maschi e nelle femmine di età compresa tra 40 e 51 anni.

Fig. 1: Associazione tra miocardite ed esposizione a vaccini mRNA entro 7 giorni, in base al sesso e alla fascia di età.

Gli odds ratio aggiustati (aOR) dal modello multivariabile sono rappresentati in scala logaritmica in base 10 in base ai gruppi di età ( asse x ), dal sesso (colonne) e dalla classifica della dose di vaccino (righe). I colori indicano il tipo di vaccino. Il valore centrale sono stime puntuali aOR e le barre di errore rappresentano intervalli di confidenza del 95%. Il numero di casi (N) per classi di età (12–17, 18–24, 25–29, 30–39, 40–50 e 12–50 anni) è rispettivamente il seguente: N  = 137, 480, 210, 273, 181 e 1281 per i maschi e N  = 29, 106, 40, 88, 68 e 331 per le femmine. Non è stato possibile calcolare aOR nelle categorie in cui non è stato registrato alcun caso esposto al vaccino, ad esempio per maschi e femmine di età compresa tra 12 e 17 anni che hanno ricevuto il vaccino mRNA-1273.

Un aumento del rischio di pericardite è stato riscontrato anche nella prima settimana dopo la seconda dose di uno dei vaccini mRNA sia tra maschi che femmine (Fig. 2 e Tabella S3 ). Gli odds ratio per la seconda dose del vaccino BNT162b2 hanno mostrato una tendenza al ribasso tra i gruppi di età con valori fino a 6,8 (IC 95%, 2,3–20) e 10 (IC 95%, 2,5–41), rispettivamente nei maschi e nelle femmine di età compresa tra Da 12 a 17 anni. La seconda dose del vaccino mRNA-1273 era associata a pericardite tra i maschi e tra le femmine solo di età compresa tra 30 e 39 anni (odds-ratio 20 [IC 95%, 3,5–110]) e di età compresa tra 40 e 50 anni (odds-ratio 13 [IC 95%, 3,5–49]).

Fig. 2: Associazione tra pericardite ed esposizione a vaccini mRNA entro 7 giorni, in base al sesso e alla fascia di età.

Gli odds ratio aggiustati (aOR) dal modello multivariabile sono rappresentati in scala logaritmica in base 10 in base ai gruppi di età ( asse x ), dal sesso (colonne) e dalla classifica della dose di vaccino (righe). I colori indicano il tipo di vaccino. Il valore centrale sono stime puntuali aOR e le barre di errore rappresentano intervalli di confidenza del 95%. Il numero di casi (N) per classi di età (12–17, 18–24, 25–29, 30–39, 40–50 e 12–50 anni) è rispettivamente il seguente: N  = 65, 194, 106, 282, 342 e 989 per i maschi e N  = 36, 118, 91, 183, 196 e 624 per le femmine. Non è stato possibile calcolare aOR nelle categorie in cui non è stato registrato alcun caso esposto al vaccino, ad esempio per maschi e femmine di età compresa tra 12 e 17 anni che hanno ricevuto il vaccino mRNA-1273.

Le associazioni tra la vaccinazione nei sette giorni precedenti e il rischio di miocardite o pericardite erano della stessa entità quando l'analisi è stata limitata al periodo precedente all'avvertimento contro miocardite e pericardite come eventi avversi inviati ai prescrittori il 19 luglio 2021 (Fig.S1 e TabellaS4 ). I risultati sono rimasti invariati nei modelli esclusi i pazienti con una storia di infezione da SARS-CoV-2 nell'ultimo mese, quelli con una storia di miocardite o pericardite entro cinque anni, quelli con diagnosi sia di miocardite che di pericardite, o quelli con un ricovero entro un mese prima della data dell'indice.

Eventi in eccesso

Abbiamo stimato il numero di casi in eccesso attribuibili ai vaccini per sesso e fascia di età (Fig.3 ). Il numero di casi in eccesso di miocardite per 100.000 dosi somministrate a maschi adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni è stato di 1,9 (IC 95%, 1,4-2,6) per la seconda dose del vaccino BNT162b2 e per i giovani adulti di età compresa tra 18 e 24 anni ha raggiunto 4,7 ( 95% CI, 3,8–5,8) per la seconda dose del vaccino BNT162b2 e 17 (95% CI, 13–23) per la seconda dose del vaccino mRNA-1273 (Fig.3 ). Ciò si traduce in un caso di miocardite associata al vaccino ogni 52.300 (IC 95%, 38.200-74.100) seconde dosi del vaccino BNT162b2 tra 12-17 anni e 21.100 (IC 95%, 17.400-26.000) seconde dosi del vaccino BNT162b2 e 5900 (IC 95%, 4400–8000) seconde dosi del vaccino mRNA-1273 tra 18–24 anni (Tabella S5 ). Le stime dei casi in eccesso erano inferiori per i gruppi di età più avanzata e generalmente per le femmine. Tuttavia, il numero di casi in eccesso di miocardite attribuibili alla seconda dose del vaccino mRNA-1273 era costantemente più alto. Tra le donne di età compresa tra 18 e 24 anni, il numero stimato di casi in eccesso di miocardite per 100.000 dosi ha raggiunto 0,63 (IC 95%, 0,34–1,1) per la seconda dose del vaccino BNT162b2 (corrispondente a 1 caso per 159.000 [IC 95%, 90.800–294.400] dosi) e 5,3 (95% CI, 3,0–9,1) per la seconda dose del vaccino mRNA-1273 (corrispondente a 1 caso ogni 18.700 [95% CI, 11.000–33.400] dosi). Il numero di casi in eccesso di pericardite è presentato in Fig.3 . Per quanto riguarda la miocardite, le stime per la seconda dose del vaccino mRNA-1273 erano costantemente più elevate.

Fig. 3: Casi in eccesso di miocardite e pericardite attribuibili a vaccini mRNA secondo sesso e fascia di età, per 100.000 dosi.

I casi in eccesso si basano sul rischio nei 7 giorni successivi alla vaccinazione. I colori indicano il tipo di vaccino e la forma della stima puntuale indica la classifica della dose di vaccino. Il valore centrale sono stime puntuali dei casi in eccesso e le barre di errore rappresentano intervalli di confidenza del 95%. Il numero di casi (N) per classi di età (12–17, 18–24, 25–29, 30–39, 40–50 e 12–50 anni) è rispettivamente il seguente: per i casi di miocardite, N  = 137, 480 , 210, 273, 181 e 1281 nei maschi e N  = 29, 106, 40, 88, 68 e 331 nelle femmine; per i casi di pericardite, N  = 65, 194, 106, 282, 342 e 989 nei maschi e N = 36, 118, 91, 183, 196 e 624 nelle femmine. I casi in eccesso sono stati calcolati solo nelle categorie con un'associazione significativamente positiva tra l'esposizione al vaccino e l'esito (odds ratio aggiustato >1).

Caratteristiche dei casi di miocardite e pericardite che si verificano dopo la vaccinazione

Tra i casi esposti, il ritardo tra la somministrazione del vaccino e il ricovero (Fig. S2 ) è stato più breve dopo la seconda dose rispetto alla prima dose, sia per la miocardite (mediana di 4 giorni contro 10 giorni dopo il vaccino BNT162b2 e di 3,5 giorni contro 9 giorni dopo il vaccino mRNA-1273) e per pericardite (mediana di 6 giorni contro 10 giorni dopo il vaccino BNT162b2 e di 3 giorni contro 11 giorni dopo il vaccino mRNA-1273).

Tabella 3mostra le caratteristiche dei casi acquisiti entro 7 giorni dalla vaccinazione (casi cosiddetti post vaccinali) rispetto a quelli acquisiti con maggiore ritardo o in assenza di vaccinazione. I casi post-vaccinazione erano significativamente più giovani (prevalentemente tra 18 e 24 anni), maschi più frequentemente interessati da miocardite ma non da pericardite e senza una storia di miocardite o pericardite, rispettivamente, o di infezione da SARS-CoV-2. La durata della degenza ospedaliera non era significativamente diversa nei casi post-vaccinazione di miocardite (mediana 4 giorni) e pericardite (mediana 2 giorni) rispetto ai casi non esposti. La frequenza di ricovero in terapia intensiva, ventilazione meccanica o morte era inferiore per i casi post-vaccinazione rispetto ai casi non esposti. Dopo un follow-up di 30 giorni dopo la dimissione, 4 (0. 24%) sono stati segnalati decessi tra i casi di miocardite (nessuno tra quelli esposti al vaccino) e 5 (0,31%) decessi tra i casi di pericardite (incluso un paziente che aveva ricevuto un vaccino da 8 a 21 giorni prima della diagnosi). Di questi, 3 e 2 sono morti durante la degenza ospedaliera rispettivamente per miocardite e pericardite.

Tabella 3 Descrizione dei pazienti ospedalizzati in base all'esposizione ai vaccini mRNA.

1. a Alla data indice (data di ricovero ospedaliero per miocardite o pericardite).
2. b Il meno privato si riferisce al raggruppamento del 1° e 2° quintile e il più privato al raggruppamento dal 3d al 5° quintili dell'indice di privazione.
3. c Definito come un ricovero con la rispettiva condizione negli ultimi 5 anni.
4. d Un test RT-PCR o antigenico positivo per SARS-CoV-2 o ricovero in ospedale per COVID-19, entro 30 giorni prima della data dell'indice.

I trattamenti farmacologici entro 30 giorni dalla dimissione dall'ospedale sono presentati nelle Figg. S3 e S4 . Indipendentemente dallo stato vaccinale, le classi terapeutiche più frequentemente utilizzate durante il follow-up dei casi di miocardite includevano agenti beta-bloccanti (63% dei pazienti), analgesici (52%) e agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina (46%). I trattamenti corrispondenti dei casi di pericardite erano analgesici (83%), colchicina (69%) e agenti beta-bloccanti (14%) (Fig. S4 ).

Discussione

In questo studio a livello nazionale che ha coinvolto una popolazione di 32 milioni di persone di età compresa tra 12 e 50 anni che hanno ricevuto 46 milioni di dosi di vaccini mRNA, forniamo stime dettagliate del rischio di miocardite e pericardite per sesso, categorie di età e tipo di vaccino. Troviamo che la vaccinazione con entrambi i vaccini mRNA era associata ad un aumentato rischio di miocardite e pericardite entro la prima settimana dopo la vaccinazione. Le associazioni erano particolarmente pronunciate dopo la seconda dose ed erano evidenti sia nei maschi che nelle femmine. Abbiamo riscontrato una tendenza all'aumento dei rischi verso i gruppi di età più giovani, ma è stato riscontrato anche un rischio significativo nei maschi di età superiore ai 30 anni di sviluppare miocardite e nelle femmine di età superiore ai 30 anni di sviluppare una pericardite dopo la vaccinazione. Rassicurante, questi casi di miocardite e pericardite, sebbene richiedano il ricovero in ospedale,

I nostri risultati sono generalmente coerenti con quelli riportati dai sistemi di farmacovigilanza in Francia e in altri paesi^{[ 8 , 13 , 14 , 15 , 16]} . Diversi fattori comuni in termini di caratteristiche e prognosi dei casi identificati, e la relazione temporale tra l'esposizione al vaccino e l'evento di interesse, suggeriscono un meccanismo sottostante coerente ^{[5 , 6 , 17 , 18]} . Come riscontrato nelle nostre analisi, vari rapporti indicano che il rischio è più pronunciato con il vaccino mRNA-1273 7 , ^{[10 , 19 , 20]}, anche se non vi era alcuna differenza nei tassi tra i due vaccini nelle segnalazioni di sorveglianza passiva negli Stati Uniti ^[4] .

I nostri risultati portano nuovi elementi nel dimostrare che il rischio di infiammazione cardiaca acuta dopo la vaccinazione non è limitato alla miocardite nei giovani uomini ^{[4 , 5 , 6 , 14]} . In primo luogo, in linea con i risultati di uno studio di coorte nei paesi nordici ^[11] , le nostre analisi mostrano un rischio significativo e un carico di popolazione di pericardite dopo la seconda dose del vaccino BNT162b2 e mRNA-1273. Spesso compreso in un esito combinato di miopericardite ^{[7 , 19 , 21]}, la pericardite come entità specifica è stata meno studiata per la sua associazione con i vaccini mRNA, e ancor più raramente per quanto riguarda il vaccino mRNA-12173. Per il vaccino BNT162b2, i risultati non sono coerenti con le segnalazioni di un'associazione positiva ^{[11 , 18]} o con l'assenza di associazione ^{[8 , 9 , 10 ]}. Barda et al. e Lai et al. hanno riscontrato un rapporto di rischio non significativo di 1,27 e un rapporto di probabilità di 1,06, rispettivamente, per l'effetto combinato della prima e della seconda dose del vaccino BNT162b2^{[ 8 , 9]}. Patone et al. hanno riscontrato un'incidenza relativa non significativa di pericardite nella settimana successiva a entrambe le dosi del vaccino BNT162b2 di circa 0,6, mentre non è stato possibile quantificare l'associazione con l'mRNA-1273 ^[10] . Considerando che il rischio di miocardite in seguito al vaccino BNT162b2 si trova anche più basso nello studio successivo rispetto ad altri, abbiamo ipotizzato che l'associazione probabilmente più debole con la pericardite potrebbe essere più difficile da rivelare. Questa discrepanza potrebbe anche riflettere diverse pratiche diagnostiche poiché la pericardite è una diagnosi retrospettiva di esclusione.

In secondo luogo, differenziando il rischio tra adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) e giovani uomini o donne (18-25 anni), stimiamo che il numero di casi in eccesso dopo la seconda dose di vaccino BNT162b2 sia inferiore negli adolescenti rispetto ai giovani adulti . Ciò è coerente con i risultati dei dati di sorveglianza in Israele ^[22] ma in contrasto con quelli degli Stati Uniti 4 . C'è un certo supporto per il ruolo degli ormoni sessuali nell'aumentata suscettibilità alla miocardite dei giovani uomini rispetto alle donne ^{[23 , 24 , 25]}. Mentre troviamo un maggiore carico assoluto di miocardite e pericardite negli adolescenti maschi e maschi, troviamo anche che la controparte femminile affronta anche un rischio significativo, in particolare di pericardite per le donne oltre i 30 anni dopo la seconda dose del vaccino mRNA-1273, che non è stato ancora mostrato.

Ci sono diversi fattori che supportano l'ipotesi di una relazione causale tra l'esposizione a vaccini mRNA e il rischio di miocardite e pericardite. In primo luogo, le associazioni sono rimaste forti, anche dopo essersi adattate alla storia di queste condizioni o alla recente infezione da SARS-CoV-2, e in un periodo durante il quale i virus respiratori più comuni non circolavano ampiamente ^{[26 , 27]} . In secondo luogo, il tempo trascorso tra l'esposizione al vaccino e il ricovero in ospedale è stato molto breve per entrambe le condizioni, in particolare dopo la seconda dose. Terzo, nella maggior parte dei casi, le associazioni non persistevano dopo sette giorni dall'esposizione. In quarto luogo, il rischio maggiore associato alla seconda dose e al vaccino mRNA-1273, che contiene una maggiore quantità di mRNA, suggeriscono una relazione dose-risposta ^[28] .

I punti di forza del nostro studio includono l'ampia dimensione del campione, il carattere basato sulla popolazione e la valutazione dei casi e l'esposizione ai vaccini in database completi e di alta qualità. Ci ha permesso di includere 1612 casi confermati di miocardite e 1613 di pericardite, verificatisi in un periodo durante il quale sono state somministrate 46 milioni di dosi dei due vaccini mRNA. Questo studio fornisce stime sulla popolazione del rischio e dell'onere associati al vaccino a livello nazionale, che non possono essere informati dalla sorveglianza passiva della notifica dei casi. Inoltre, i risultati sono stati coerenti dopo l'adeguamento per altri fattori di rischio, inclusa l'infezione da SARS-CoV-2, e diversi periodi.

Il nostro studio ha diversi limiti. In primo luogo, il National Health Data System fornisce poche informazioni cliniche e nessuna informazione di laboratorio sui casi. I casi inclusi in questo studio sono stati identificati esclusivamente sulla base dei codici diagnostici associati ai ricoveri ospedalieri. Non abbiamo quindi potuto rilevare forme asintomatiche o lievi di miocardite e pericardite che non richiederebbero il ricovero in ospedale. Tuttavia, l'incidenza di miocardite e pericardite prima della pandemia di Covid-19, stimata utilizzando i dati SNDS, è coerente con i dati riportati da altri paesi ^[14]. Inoltre, le durate osservate del soggiorno e dei trattamenti post-dimissione erano coerenti con le presentazioni tipiche di queste condizioni. In secondo luogo, mentre la nostra valutazione degli indicatori di gravità entro quattro settimane dalla dimissione indica un esito clinico favorevole della cardite post-vaccinazione nella loro fase acuta, non abbiamo potuto indagare sulle potenziali conseguenze a lungo termine. In terzo luogo, non abbiamo studiato la vaccinazione di richiamo Covid-19 che non era ancora raccomandata per i giovani adulti sani nel nostro periodo di studio. Infine, le associazioni tra i sottogruppi di età e sesso non possono essere sempre quantificate per entrambi i vaccini o solo con un notevole grado di incertezza a causa del limitato lasso di tempo di osservazione. L'entità del rischio per alcuni sottogruppi, soprattutto tra le donne, per le quali l'incidenza sembra essere più bassa,^{[26 , 29]} .

In conclusione, questo studio fornisce una forte evidenza di un aumento del rischio di miocardite e di pericardite nella settimana successiva alla vaccinazione contro Covid-19 con vaccini mRNA sia nei maschi che nelle femmine, in particolare dopo la seconda dose del vaccino mRNA-1273. Studi futuri basati su un lungo periodo di osservazione consentiranno di indagare il rischio correlato alla dose di richiamo dei vaccini e di monitorare le conseguenze a lungo termine di queste infiammazioni acute post vaccinazione.

Metodi

Progettazione dello studio

Abbiamo condotto uno studio caso-controllo abbinato sull'intera popolazione francese tra i 12 ei 50 anni di età per miocardite e pericardite, trattando ciascuna condizione separatamente. Lo studio si è concentrato sul periodo dal 12 maggio 2021 al 31 ottobre 2021, durante il quale è stata aperta la campagna di vaccinazione contro il Covid-19 ai soggetti di età inferiore ai 50 anni.

Fonti di dati e popolazione di studio

Lo studio si è basato sui dati del National Health Data System (SNDS) che copre oltre il 99% della popolazione francese (67 milioni di abitanti) 30 , 31 . I dati sul ricovero ospedaliero sono stati ottenuti dal database francese delle dimissioni ospedaliere (PMSI) e collegati a livello individuale con i database nazionali per la vaccinazione Covid-19 (VAC-SI) e i test (SI-DEP). I casi corrispondevano a tutti i pazienti ricoverati negli ospedali francesi con diagnosi di miocardite o pericardite nel periodo di studio. Le diagnosi in ospedale erano tipicamente basate sulla presentazione di sintomi, elettrocardiografia, ecocardiografia e risonanza magnetica cardiaca 32 , 33. Abbiamo utilizzato i codici per miocardite (I40.x, I41.x e I51.4) e pericardite (I30.x e I32.x) della classificazione internazionale delle malattie, 10a revisione (ICD-10) per il rilevamento. Sebbene i dati fossero completi fino a settembre 2021, al momento in cui è stato condotto questo studio, circa il 78% delle degenze ospedaliere per ottobre 2021 era stato inserito nel database PMSI. Ogni caso è stato confrontato alla data del suo ricovero ospedaliero per miocardite o pericardite (data indice) a 10 soggetti di controllo. I controlli sono stati selezionati tra l'intera popolazione mediante campionamento casuale semplice senza sostituzione all'interno di ogni strato di età, sesso e area di residenza (criteri di corrispondenza), con il vincolo di non essere diagnosticati con miocardite o pericardite e di essere vivi alla data indice.

Il nostro gruppo di ricerca (EPI-PHARE) dispone di un accesso regolamentare permanente ai dati della SNDS. Questo accesso permanente è consentito ai sensi del decreto francese n. 2016-1871 del 26 dicembre 2016 relativo al trattamento dei dati personali denominato "Sistema nazionale di dati sanitari" e degli articoli di legge francesi art. R. 1461-13 e 14. Questo studio è stato dichiarato prima dell'inizio del registro EPI-PHARE degli studi che richiedono l'uso della SNDS (n° EP-0311). Non è stato richiesto il consenso informato perché i dati sono anonimi.

Esposizione e covariate

L'esposizione è stata definita come vaccinazione con un vaccino mRNA da 1 a 7 giorni o da 8 a 21 giorni prima della data indice, considerando la prima e la seconda dose separatamente. I soggetti non vaccinati e quelli vaccinati più di 21 giorni prima della data indice sono stati considerati non esposti. Oltre alle variabili corrispondenti, sono state considerate tre covariate potenzialmente associate a un rischio di miocardite o pericardite e all'esposizione al vaccino. Una precedente storia di miocardite o pericardite è stata definita come un ricovero ospedaliero con un codice ICD-10 per miocardite o pericardite (cfr. sopra) nei cinque anni precedenti la data dell'indice. Una storia di infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave è stata definita dal ricovero ospedaliero per Covid-19 o da una reazione a catena della polimerasi (PCR) o da un test antigenico positivo 30 giorni prima della data dell'indice. Il livello socioeconomico era definito da un indice di deprivazione, riassunto in due categorie34 .

analisi statistica

Abbiamo utilizzato modelli di regressione logistica condizionale per stimare gli odds ratio (OR) di miocardite e pericardite associati all'esposizione a vaccinazioni recenti, aggiustati per covariate e variabili corrispondenti 35 . Le analisi sono state condotte con riferimento alla classificazione della dose di vaccino (prima o seconda dose) e al tempo trascorso dalla vaccinazione (da 1 a 7 giorni o da 8 a 21 giorni), nel gruppo di studio nel suo insieme e separatamente per maschi e femmine e secondo a cinque fasce di età (12–17, 18–24, 25–29, 30–39 e 40–50 anni). Le associazioni sono state misurate rispetto all'esposizione più recente. Abbiamo stimato il numero di casi attribuibili all'esposizione al vaccino utilizzando l'odds ratio come stima del rischio relativo e assumendo una relazione causale 36. Abbiamo quindi derivato due misure del carico di popolazione utilizzando le informazioni sull'esposizione ai vaccini tra i 32,2 milioni di persone di età compresa tra 12 e 50 anni, incluso il tipo di vaccino e la data di ricezione di ciascuna dose (Tabella S1 ). In primo luogo, il numero di dosi richieste per il verificarsi di un caso associato al vaccino è stato stimato come rapporto tra le dosi somministrate e il numero di casi attribuibili. In secondo luogo, il numero di casi in eccesso per 100.000 dosi è stato ricavato invertendo questo rapporto. Abbiamo applicato un fattore di correzione al numero di casi esposti per tenere conto della sotto-segnalazione dei ricoveri nell'ottobre 2021. Gli intervalli di confidenza per il numero di casi attribuibili all'esposizione sono stati ottenuti applicando il metodo delta 37 , 38. Abbiamo valutato la sensibilità dei risultati a un potenziale bias di accertamento eseguendo un'analisi limitata al periodo di tempo prima del 19 luglio 2021, cioè prima che miocardite e pericardite fossero ufficialmente annunciate come eventi avversi dei vaccini mRNA. Ulteriori analisi sono state condotte escludendo (i) i pazienti con una precedente storia di miocardite o pericardite, (ii) quelli con una storia di infezione da SARS-CoV-2, (iii) i pazienti con entrambe le diagnosi di miocardite e pericardite e (iv) persone ricoverate entro 28 giorni dalla data indice. La raccolta dei dati ha utilizzato il software SAS Enterprise Guide versione 4.3 (SAS Institute, Cary, North Carolina). Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando la versione del software R 4.1.3 e la versione del pacchetto di sopravvivenza 3.2–13 39 , 40 .

Sintesi della segnalazione

Ulteriori informazioni sulla progettazione della ricerca sono disponibili nel Nature Research Reporting Summary collegato a questo articolo.

Disponibilità dei dati

Secondo la protezione dei dati e il regolamento francese, gli autori non possono rilasciare pubblicamente i dati dal sistema nazionale di dati sanitari francese (SNDS). Tuttavia, qualsiasi persona o struttura, pubblica o privata, a scopo di lucro o senza scopo di lucro, può accedere ai dati SNDS previa autorizzazione dell'Ufficio francese per la protezione dei dati (CNIL Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés) per condurre uno studio , una ricerca o una valutazione di interesse pubblico ( www.snds.gouv.fr/S...d-acces-aux-donnees e www.indsante.fr/ ).

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